A leghatékonyabb zsírégetők

Alfa vs béta receptorok

Ismeri a repülésellenes szindrómát? Ezt mindenki tapasztalja. Ez a fiziológiai reakciónk a stresszes vagy félelmetes tapasztalatokra. Nem kíváncsi arra, hogyan tudunk reagálni a stresszes helyzetekre? Ezt a küzdelmet vagy repülési szindrómát a szervezetünk adrenerg receptorai szabályozzák. Az adrenerg receptorok egyfajta fehérje, amely érzékeny a szervezetünk neurotranszmittereire: a noradrenalinra és az adrenalinra. Az adrenerg receptorok segítenek szabályozni bizonyos stimulánsokra adott válaszainkat. Ezeknek a receptoroknak két fő típusa van: alfa és béta receptorok.

Alfa receptorokat a szerveink szimpatikus neuroeffektív kontaktusainak posztszinaptikus régiójában találhatunk. Az alfa receptoroknak két fő típusa van: az alfa 1 és az alfa 2. Ezek az alfa receptorok nagyon fontos szerepet játszanak. Az alfa-receptorok általában nagy hatással vannak testrendszerünkre. Ami a vaszkuláris simaizmainkat illeti, az alfa receptorok összehúzhatják bőrünk és vázizmaink erét. Ezen kívül az alfa receptorok felelősek az ízületek szűkületéért is. Mivel az érszűkületet közvetíti, segíthet a vérnyomásunk szabályozásában..

Az alfa-receptorok emésztőrendszerünk mienterikus plexusának gátlását is szabályozzák. Ami az urogenitális rendszerünket illeti, ez szabályozza a terhes nők méhének összehúzódását. Ez az egyik olyan tényező, amely szabályozza a hímvesszőt és a herék hólyagos ejakulációját a férfiaknál. Ami a bőrünket illeti, az alfa receptorok szabályozzák izomösszehúzódásainkat és az apokrin mirigyek összehúzódásait. Metabolikus folyamatainkat tekintve az alfa receptorok felelősek a glükoneogenezisért és a glikogenolízisért. Más szavakkal, az alfa receptorok a test mediátoraként szolgálnak, amikor több effektor sejtet stimulálnak..

Az alfa receptorokhoz hasonlóan a béta receptorok is posztszinaptikusan helyezkednek el szerveink szimpatikus neuroeffektív átmenetein. Különösen a sima akaratlan izmokban találhatók béta receptorok, amelyek magukban foglalják a szívünket, a légutakat, az ereket, a méhünket, sőt a zsírszövetünket is. Míg az alfa receptorokat az effektor sejtek stimulálására tervezték, a béta receptorokat az effektor sejtek ellazítására tervezték. A béta receptoroknak három fő típusa van: béta 1, béta 2 és béta 3. Amikor a béta receptorok aktiválódnak, az izomlazítás. Ami azonban a szívünket illeti, a béta receptorok gyorsabb ütemre serkentik. Ha az alfa-receptorok miatt a méh összehúzódik terhes nőknél, a béta-receptorok fokozzák a méhben lévő erek tágulását és tágítják a légutakat; ezért a méhfal ellazulása.

Ráadásul a béta-receptorok az alfa-receptorokéval ellentétesen hatnak. Az alfa-receptorok irritációt és összehúzódást okozhatnak; míg a béta receptorok relaxációt és tágulást indukálhatnak. Ezek a testfolyamatok válnak helyi reakcióinkká a speciális stresszorokra, amikor szembesülünk a harc és a repülés jelenségével..

Az adrenerg receptoroknak két fő típusa van: alfa és béta receptor. Mindkét receptor segít szabályozni a harc és a menekülés reakcióját, amikor bizonyos stresszoroknak vagyunk kitéve..

Az alfa- és a béta-receptorok postnálisan több szerv szimpatikus csomópontjában helyezkednek el. Ezeket a receptorokat megtalálhatja a szívben, az erekben, a légutakban, a méhben, a zsírszövetekben és még sok más területen..

Az alfa receptoroknak két fő típusa van: az alfa 1 és az alfa 2. A béta receptoroknak három fő típusa van: béta 1, béta 2 és béta 3.

Az alfa receptorok elsősorban az effektor sejtek stimulálásában és az erek szűkületében vesznek részt. Másrészt a béta receptorok elsősorban az effektor sejtek relaxációjában és az erek tágításában vesznek részt..

Bár a béta-receptorok szabályozzák testünk relaxációs funkcióit, a szív szervének részvételével ezek gyorsabban és nehezebben dobogják szívünket..

Alfa és béta receptorok

Az adrenalin és a noradrenalin biológiai hatásai kilenc különböző adrenerg receptoron keresztül valósulnak meg (α1A, B, D, α2A, B, C, β1, β2, β3). Jelenleg csak az α1-, α2-, β1- és β2-receptorokba történő besorolásnak van klinikai jelentősége. Az adrenoreceptor agonistákat különféle indikációkhoz használják.

a) A simaizmokra gyakorolt ​​hatás. A nem simaizmok ellentétes hatása az α- és β-adrenerg receptorok aktiválására a jelátvitel különbségének köszönhető. Az α1 receptorok stimulálása a foszfolipáz C aktivációjához vezet a G fehérjék révénq / 11, amelyet intracelluláris hírvivő inozitol-trifoszfát (IP.) előállítása követ3) és a Ca 2 intracelluláris felszabadulásának növekedése+.

A kalmodulinnal együtt a Ca 2+ aktiválja a miozin könnyű lánc kinázát, ami a simaizom tónusának növekedéséhez vezet a kontraktilis fehérje miozin foszforilációja miatt (vazokonstrikció). Az α2-adrenerg receptorok a simaizomsejtek összehúzódását is okozhatják azáltal, hogy aktiválják a foszfolipáz C-t a G-fehérjék βγ-alegységein keresztül.én.

A cAMP gátolja a miozin könnyű lánc kináz aktivációját. Stimuláló fehérjék segítségével G (Gs) A β2 receptorok a cAMP termelésének növekedését okozzák (értágulat).

A miozin könnyű lánc kináz további gátlása a simaizomsejtek relaxációjához vezet.

b) Érszűkület és értágulat. Az α-szimpatomimetikumok helyi beadásával járó érszűkület alkalmazható infiltrációs érzéstelenítésben vagy az orrdugulás enyhítésére (nafazolin, tetrahidrozolin, xilometazolin).

Az epinefrin szisztémás beadása fontos az anafilaxiás sokk és a szívmegállás enyhítésében a vérnyomás növelése szempontjából. A Α1-adrenerg receptor antagonistákat hipertónia és jóindulatú prosztata hiperplázia kezelésében alkalmazzák.

c) Bronchodilatáció. A β2-adrenerg receptorok stimulációjának eredményeként a bronchodilatáció a fő helyet foglalja el a bronchiális asztma és a krónikus obstruktív tüdőbetegség kezelésében. Ebből a célból a β2-agonistákat általában inflációs módon adagolják; előnyösek az alacsony orális biohasznosulással és a szisztémás mellékhatások alacsony kockázatával járó gyógyszerek (fenoterol, szalbutamol, terbutalin).

d) Tokolitikus hatás. A β2-adrenerg receptor agonisták, például a fenoterol myometriumára kifejtett relaxáló hatása alkalmazható a koraszülés megelőzésére. Az anya β2-vazodilatációja a szisztémás vérnyomás elkerülhetetlen csökkenésével reflex tachycardiát okoz, amely részben összefügg e gyógyszerek β1-stimuláló hatásával is. A β2-receptorok hosszabb stimulálása tokolitikus szerekkel hatékonyságuk csökkenéséhez vezet, miközben szükség van a dózis növelésére (receptor deszenzitizáció).

e) A szív aktivitásának stimulálása. Amikor a β-receptorokat stimulálják, és ennek következtében a cAMP képződése, a katekolaminok fokozzák az összes szívműködést, beleértve a stroke térfogatát (pozitív inotropikus hatás), a kardiomiociták összehúzódásának sebességét, a sinoatrialis csomópont által generált impulzusok gyakoriságát (pozitív kronotrop hatás), vezetési sebességet (dromotropic ingerlékenység (batmotrop hatás).

A pacemakerek rostjaiban a cAMP-függő csatornák (pacemaker csatornák) aktiválódnak, ami a diasztolés depolarizáció felgyorsulásához és az akciós potenciál gerjesztési küszöbének gyorsabb eléréséhez vezet. A cAMP aktiválja a protein kináz A-t, amely foszforilálja a különféle Ca 2 hordozó fehérjéket+.

Ez a mechanizmus felgyorsítja a kardiomiociták összehúzódását, mivel az extracelluláris térből az L-típusú Ca 2+ csatornákon keresztül nagyobb mennyiségű Ca 2+ jut a sejtbe, és növeli a Ca 2+ felszabadulását a szarkoplazmatikus retikulumból (ryanodin receptorokon keresztül, RyR). A kardiomiociták gyorsított relaxációja a troponin és a foszfolamban foszforilációja következtében következik be (a Ca 2+ -ATPáz gátló hatásának csökkenése).

Akut szívelégtelenség vagy szívmegállás esetén a β-szimpatomimetikumokat rövid hatású sürgősségi kezelésként alkalmazzák. Nem javallt krónikus szívelégtelenség esetén..

f) Metabolikus hatások. β1 receptorok a cAMP-n keresztül és az α1 receptorok a G metabolikus útvonalakon keresztülq / 11 felgyorsítja a glikogén átalakulását glükózzá (glikogenolízis) (A) mind a májban, mind a vázizmokban. A májból a glükóz felszabadul a vérbe. A zsírszövetben a trigliceridek zsírsavakká hidrolizálódnak [β2- és β3-receptor által közvetített lipolízissé], amelyek ezután a véráramba kerülnek.

g) Csökkent receptor érzékenység. A hosszú távú agonista stimuláció aktiválja a sejtes folyamatokat, ami a receptorokból származó jel csökkenéséhez vezet (deszenzitizáció). Másodpercekkel a receptor aktiválása után kinázokat (protein kináz A, protein G pár receptor kinázok, GPCR) stimulálunk. Foszforilálják a receptorok intracelluláris régióit, ami a receptor és a fehérje G elválasztásához vezet.

A foszforilezett receptorokat az arrestin adapter fehérje felismeri, amely viszont aktiválja az intracelluláris jelátviteli anyagcsere útvonalakat és perceken belül beindítja a receptorok endocitózisát. A sejtfelszínen található receptorokat endocitózis eltávolítja és endoszómák veszik fel. Innen a receptorokat tovább továbbítják a lizoszómákba, mielőtt megsemmisülnének, vagy visszatérnének a plazmamembránhoz (recirkuláció), ahol készen állnak a következő jel továbbítására.

A hosszan tartó receptor-aktiváció (óra) szintén csökkenti az új receptor-fehérjék szintézisét azáltal, hogy befolyásolja a transzkripciót, az RNS-stabilitást és a transzlációt. Ezek a folyamatok általában megvédik a sejtet a túlstimulációtól, de csökkentik az agonista gyógyszerek hatását is. Az agonista elhúzódó vagy ismételt alkalmazásával az elért hatások csökkennek (tachyphylaxis). A koraszülés megelőzése érdekében a β2-szimpatomimetikumok infúzió formájában történő bevezetésével a tokolitikus hatás folyamatosan csökken.

Ezzel a folyamattal szemben a gyógyszer dózisa általában csak rövid ideig növekszik, amíg a szív β-receptorainak aktiválódása miatti növekvő tachycardia nem korlátozza a dózis további növelését.

Alfa és béta receptorok

A hipotonikus betegség gyógyszeres terápiája

Az érrendszeri tónust növelő gyógyszerek

Központi hatású gyógyszer.

A perifériás idegrendszert stimuláló gyógyszerek:

- alfa- és béta-adrenerg receptorok stimulánsai;

- alfa, béta és dopamin receptorok stimulánsai.

Főleg myotrop hatású gyógyszerek.

Központi hatású gyógyszerek

Ebbe a csoportba tartoznak a pszichostimulánsok, az analeptikumok és a tonizáló gyógyszerek, amelyek közvetetten növelhetik az érrendszeri tónust. Mivel ezen gyógyszerek magas vérnyomáscsökkentő hatása nem jellemzi a fő farmakológiai hatást, klinikai farmakológiájukat ebben a részben nem vesszük figyelembe..

A perifériás idegrendszert stimuláló gyógyszerek

Alfa- és béta-adrenerg receptor stimulánsok

Az ADRENALINE (epinefrin) egy közvetlen szimpatomimetikus szer, amely az alfa és a béta adrenerg receptorokra hat. Fiziológiai koncentrációban az adrenalin csak az ereket érinti, tágítja a vázizmok artériáit, az agyat és kissé - a szívet -, ami hozzájárul a fokozott fizikai és szellemi tevékenységhez való alkalmazkodáshoz. Magasabb koncentráció esetén a bőr és a hasi szervek arterioláit és venulusait is szűkíti, ami a szisztolés és a diasztolés vérnyomás éles, bár rövid távú növekedését és a vénás visszatérés növekedését okozza. Béta-adrenostimulánsként a gyógyszer kifejezett hörgőtágítóval rendelkezik, pozitív inotrop, kronotrop és batmotrop hatásokkal jár, csökkenti a tónust és gyengíti a gyomor-bél motilitását, fokozza a máj és más szövetek glikogenolízisét, gátolja az inzulin felszabadulását a hasnyálmirigy sejtjeiből, ami a vércukorszint növekedéséhez vezet ( Asztal 1). A normotonika be / bekapcsolásával a pulzus reflexes lassulása figyelhető meg.

A hatás kezdetének ideje, a maximális hatás kialakulása és a hatás időtartama a gyógyszer adagjától és beadási módjától függ. Hosszan tartó és gyakori használat esetén tolerancia alakul ki, amely megszűnik, ha törlik. Az iv. Injekció nem ajánlott, mivel a kialakuló kifejezett vazokonstriktoros reakció miatt gangrénához vezethet. A szöveti nekrózist akkor is leírják, amikor az adrenalint subcutan injektálják ugyanabba a helyre. Az s / c és i / m injekciók után a hörgőtágulat 3-10 perc múlva jelentkezik, maximum - 20 perc múlva, belégzés után - 1 perc múlva. A szublingvális beadás esetén a hatás 5-10 perc múlva jelentkezik, és legfeljebb 2 órán át tart. A kötőhártya-tasakba csepegtetett midriasis néhány perc múlva észlelhető és több órán át tart. Nyílt szögű glaukóma esetén az intraokuláris nyomás egy órán belül csökken.

Farmakokinetika. Gyors pusztulása miatt szájon át nem végez tevékenységet. A szimpatikus idegek végeiben, a májban és más szövetekben metabolizálódik, inaktív anyagokká (konjugált kénsavval és kisebb mértékben glükuronsavval).

A szimpatomimetikumok farmakológiai hatásai

a hatás

(különösen a bőr, a vese, a belek érei).

radiális izomgörcs (mydriasis).

csökkent mozgékonyság és tónus.

hisztamin, MRS-A felszabadulása.

pozitív krono-, ino-, batmo- és dromotrop hatások.

csökkent mozgékonyság és tónus.

pozitív krono-, ino-, batmo- és dromotrop hatások.

dilatáció (különösen a vázizomzatban, a májban)

csökkent hisztamin, MRS felszabadulás.

Javallatok: artériás hipotenzió megmaradt BCC-vel; hörgőgörcs, amelyet efedrin vagy más béta-stimuláns nem szabályoz; anafilaxiás sokk; AV vezetési zavarok.

A kezelés során ellenőrizni kell a vérplazma központi és perifériás hemodinamikájának mutatóit, a pulzusszámot, a glükóz és a tejsav szintjét..

Ellenjavallatok. Az agy erek, a szív, a cukorbetegség, a magas vérnyomás, a parkinsonizmus, a pajzsmirigy túlműködésének szerves elváltozásai esetén a gyógyszert csak egészségügyi okokból és szigorú orvosi felügyelet mellett lehet előírni..

A mellékhatások a szédülés, az arc kipirulása, émelygés (ritkábban hányás), remegés, rossz alvás, légzési nehézség, fokozott izzadás, gyengeség.

Az alfa-blokkolókkal, a nitrátokkal való kölcsönhatás az adrenalin nyomáshatásának csökkenéséhez vezet. Az általános érzéstelenítők növelik a szívizom érzékenységét a gyógyszerrel szemben, és egyidejű alkalmazás esetén növelhetik a pulzusszámot. Hipoglikémiás szerekkel történő együttes kinevezéssel az utóbbi hatása gyengül, aminek következtében szükség van az adagolásuk módosítására. Triciklikus antidepresszánsokkal kombinálva fokozza az adrenalin nyomást gyakorló hatását.

Az EFEDRIN (Efalon) az alfa és a béta adrenerg receptorok közvetett stimulálója. A gyógyszer hatása összefüggésben áll a noradrenalin elmozdulásával a szimpatikus idegek preszinaptikus végeiből, visszaszívásának gátlásával, az adrenerg receptorok noradrenalin és adrenalin iránti érzékenységének növekedésével, valamint az adrenalin felszabadulásával a mellékvesekéregből. Ezenkívül elhanyagolható közvetlen alfa-stimuláló tulajdonságokkal rendelkezik. Növelheti az acetilkolin preszinaptikus felszabadulását, gátolja a hisztamin felszabadulását az antigén-antitest reakcióban.

Farmakodinamika. Az alfa-adrenerg receptorok stimulálásával (1. táblázat) az efedrin gyengébb, de hosszabb, mint az adrenalin, növeli a szisztolés vérnyomást. Nagy adag efedrin (40-60 mg / nap 3-4 napig) ismételt beadása a noradrenalin tartalékok kimerüléséhez és a rezisztencia kialakulásához vezet (tachyphylaxis). Ugyanakkor a 10-20 mg-os adagok, még hosszan tartó használat esetén sem okoznak rezisztencia kialakulását, mivel a szinapszisokban lévő katekodamin-raktáraknak ideje helyreállni. A gyógyszer pihentető hatással van a hörgők simaizmaira. A hörgőtágító hatás az i / m beadása után 10-15 perc múlva jelentkezik és legfeljebb 3 órán át tart. Szájon át szedve a hatás később kezdődik - 45-60 perc elteltével és akár 5-6 órán keresztül is. Intravénás alkalmazás esetén a szív- és nyomáshatás időtartama 1 óra, gyenge stimuláló hatása van az impulzusok vezetésére a neuromuszkuláris szinapszisban. A retikuláris rendszerre hatva stimulálja a központi idegrendszert. Myrdiasist okoz. Lazítja a méh simaizmait, növeli a hólyag záróizomának tónusát (az alfa-adrenerg receptorok gerjesztése), ellazítja m. detnisor urinae. Szűkíti a vérkeringés kis körének ereit, ami megzavarhatja a tüdő gázcseréjét. Növeli az anyagcserét, alig befolyásolja a vércukorszintet.

Farmakokinetika. Az efedrin jól felszívódik orális és intramuszkuláris alkalmazás után. Az abszorpció étkezés után fokozódik. A gyógyszer viszonylag ellenáll a monoamin-oxidáz (MAO) enzim hatásának, lassan metabolizálódik a májban, és főleg változatlan formában választódik ki a vesével, savas vizelettel - 24 órán belül akár 90%, lúgos vizelettel - akár 30%. A felezési idő 3-6 óra (a vizelet adagjától és pH-jától függően, például pH = 5 esetén 3 óra, pH = 6 - 6 óra). Az efedrin adagolása során a farmakokinetikai paraméterek dinamikája nem figyelhető meg, ami azt jelzi, hogy a rezisztencia csak a gyógyszer farmakodinamikai hatásaihoz viszonyítva alakul ki.

Javallatok: a bronchiális asztma megelőzése és kezelése; a hörgőgörcs rohamainak enyhítése, elsősorban a hörgő nyálkahártyájának duzzanatának tüneteivel járva; cseppek formájában a megfázás tüneti kezelésére (ebben az esetben a tachyphylaxis gyorsan kialakulhat és szisztémás hatások lehetségesek); a hipotenzió megelőzésére és kezelésére; kamrai aszisztolia megelőzésére AV blokádban, beteg sinus szindrómában; narkolepsziában; éjszakai enurézissel; myasthenia gravis kezelésére; a dysmenorrhoea fájdalmának csökkentésére; hogy kitágítsa a pupillát.

Az orális egyszeri adag 25 és 50 mg között mozog, naponta akár 6-8 alkalommal is előírható. Intramuszkuláris vagy szubkután alkalmazás esetén az adag nem lehet magasabb 25-50 mg-nál, intravénásan (lassan) - legfeljebb 25 mg.

Ellenjavallatok: magas vérnyomás, az agy erek súlyos érelmeszesedése, szív, koszorúér-betegség, hipertireózis, álmatlanság, prosztata hipertrófia. Az idős betegek fokozott érzékenységet mutatnak az efedrin iránt. A gyógyszer részben kiválasztódik az anyatejbe, erre emlékezni kell, amikor szoptató anyáknak írják fel. Azok a betegek, akik túlérzékenyek az amfetaminokra és a biogén aminokra, szintén hiperreaktívak az efedrinre.

Mellékhatások: Enyhe remegést és szívdobogást, ritmuszavarokat okozhat. A gyógyszer, amely jelentős hatással van a központi idegrendszerre, szorongást, nyugtalanságot, álmatlanságot, izgatottságot, hányingert és hányást okoz; néhány gyermeknek paradox álmossága van; idősebb férfiaknál vizeletretenció.

Kölcsönhatás. Oldhatatlan vegyületeket képez szulfonamidokkal, amidopirinnel, jóddal, édesgyökér főzettel. Az adrenalin növeli a hörgőtágító hatásának időtartamát. MAO-gátlókkal és reserpinnel együtt alkalmazva a vérnyomás hirtelen emelkedése lehetséges; béta-blokkolókkal - a hörgőtágító hatásának csökkenése. Antagonizmust mutat a kábítószerekkel, fájdalomcsillapítókkal és más, a központi idegrendszert lenyomó gyógyszerekkel szemben. Alfa-blokkolókkal történő kombináció kiküszöböli az efedrin nyomást gyakorló hatását.

Az adrenerg blokkolók osztályozása és a férfi testre gyakorolt ​​hatása

Ma az adrenerg blokkolókat aktívan használják a farmakológia és az orvostudomány különböző területein. A gyógyszertárak különféle gyógyszervonalakat árulnak ezen anyagok alapján. A saját biztonsága érdekében azonban fontos ismerni azok hatásmechanizmusát, osztályozását és mellékhatásait..

Mik az adrenerg receptorok

A test jól koordinált mechanizmus. Az agy és a perifériás szervek, szövetek közötti kapcsolatot speciális jelek biztosítják. Az ilyen jelek továbbítása speciális receptorokon alapul. Amikor egy receptor kötődik ligandumához (valamilyen anyag, amely felismeri ezt a receptort), további jelátvitelt biztosít, amelynek során specifikus enzimek aktiválódnak.

Ilyen párra (receptor-ligandum) példa az adrenerg receptorok-katekolaminok. Ez utóbbiak közé tartozik az adrenalin, a noradrenalin, a dopamin (prekurzoruk). Az adrenerg receptoroknak több típusa létezik, amelyek mindegyike kiváltja a saját jelátviteli kaszkádját, amelynek eredményeként alapvető változások következnek be testünkben..

Az alfa adrenerg receptorok közé tartoznak az alfa1 és az alfa2 adrenerg receptorok:

  1. Az alfa1 adrenerg receptor az arteriolákban található, biztosítja görcsüket, növeli a nyomást, csökkenti az érpermeabilitást.
  2. Az alfa 2 adrenerg receptor csökkenti a vérnyomást.

A béta adrenerg receptorok közé tartoznak a béta1, béta2, béta3 adrenerg receptorok:

  1. A béta1 adrenerg receptor fokozza a szív összehúzódásait (mind gyakoriságukat, mind erősségüket), növeli a vérnyomást.
  2. A béta2 adrenerg receptor növeli a vérbe jutó glükóz mennyiségét.
  3. A béta3 adrenerg receptor a zsírszövetben található. Aktiválva energiát termel és fokozza a hőtermelést.

Az alfa1 és a béta1 adrenerg receptorok megkötik a noradrenalint. Az alfa2 és a béta2 receptorok mind a noradrenalint, mind az adrenalint megkötik (a béta2 adrenerg receptorok jobban megfogják az adrenalint).

Az adrenerg receptorok gyógyszerészeti hatásának mechanizmusai

Két alapvetően különböző gyógyszercsoport van:

  • stimulánsok (ezek adrenomimetikumok, agonisták);
  • blokkolók (antagonisták, adrenolitikumok, adrenerg blokkolók).

Az alfa 1 adrenerg agonisták hatása az adrenerg receptorok stimulációján alapul, amelynek eredményeként a testben változások következnek be.

A gyógyszerek listája:

  • oximetazolin;
  • ibopamin;
  • kokain;
  • sydnophen.

Az adrenolitikumok hatása az adrenerg receptorok gátlásán alapul. Ebben az esetben az ellentétesen ellentétes változásokat váltják ki az adrenerg receptorok..

A gyógyszerek listája:

  • yohimbin;
  • pindolol;
  • esmolol.

Az adrenolitikumok és az adrenomimetikumok tehát antagonista anyagok.

Az adrenerg blokkolók osztályozása

Az adrenolitikumok taxonómiája azon adrenerg receptor típusán alapul, amelyet ez a blokkoló gátol. Ennek megfelelően vannak:

  1. Alfa-blokkolók, amelyek alfa1-blokkolókat és alfa2-blokkolókat tartalmaznak.
  2. Béta-blokkolók, amelyek béta1-blokkolókat és béta2-blokkolókat tartalmaznak.

Az adrenerg blokkolók gátolhatnak egy vagy több receptort. Például a pindodol anyag blokkolja a béta1 és a béta2 adrenerg receptorokat - ezeket az adrenerg blokkolókat nem szelektíveknek nevezik; Az Esmolod anyag csak a béta-1 adrenerg receptorra hat - az ilyen adrenolitikumot szelektívnek nevezik.

Számos béta-blokkoló (acetobutolol, oxprenolol és mások) stimuláló hatást gyakorol a béta-adrenerg receptorokra, gyakran bradycardiaban szenvedőknek írják fel őket.

Ezt a képességet belső szimpatomiás tevékenységnek (ICA) nevezik. Ezért a gyógyszerek újabb osztályozása - ICA-val, ICA nélkül. Ezt a terminológiát főleg az orvosok használják..

Az adrenerg blokkolók hatásmechanizmusai

Az alfa adrenerg blokkolók legfontosabb tevékenysége az, hogy képesek kölcsönhatásba lépni a szív és az erek adrenerg receptorával, "kikapcsolni" őket.

Az adrenerg blokkolók ligandjuk (adrenalin és norepinefrin) helyett a receptorokhoz kötődnek, ennek a versengő kölcsönhatásnak az eredményeként teljesen ellentétes hatást váltanak ki:

  • az erek lumenének átmérője csökken;
  • a vérnyomás emelkedik;
  • több glükóz kerül a véráramba.

A mai napig számos olyan gyógyszer létezik, amelyek alfa-adrenoblackereken alapulnak, amelyeknek mind a gyógyszerkészítmények közös farmakológiai tulajdonságai vannak, mind pusztán specifikusak..

Nyilvánvaló, hogy a blokkolók különböző csoportjai eltérő hatást gyakorolnak a testre. Munkájuknak több mechanizmusa is van..

Az alfa1 és alfa2 receptorok elleni alfa-blokkolókat elsősorban értágítóként alkalmazzák. Az erek lumenjének növekedése a szerv vérellátásának javulásához vezet (általában e csoportba tartozó gyógyszerek a veséket és a beleket segítik), a nyomás normalizálódik. A felső és az alsó vena cava vénás vérének mennyisége csökken (ezt a mutatót vénás visszatérésnek hívják), ami csökkenti a szív terhelését.

Az alfa-blokkolókat széles körben használják ülő betegek és elhízott betegek kezelésére. Az alfa-blokkolók megakadályozzák a reflexes szívverés kialakulását.

Íme néhány legfontosabb hatás:

  • a szívizom kirakása;
  • a vérkeringés normalizálása;
  • csökkent légszomj;
  • az inzulin gyorsított felszívódása;
  • a pulmonalis keringésben a nyomás csökken.

A nem szelektív béta-blokkolókat elsősorban a koszorúér-betegség leküzdésére szánják. Ezek a gyógyszerek csökkentik a szívinfarktus kialakulásának valószínűségét. A renin mennyiségének csökkentése a vérben az alfa-blokkolók magas vérnyomásban történő alkalmazásának köszönhető.

A szelektív béta-blokkolók támogatják a szívizom munkáját:

  1. Normalizálja a pulzusszámot.
  2. Elősegíti az antiaritmiás hatást.
  3. Van antihypoxikus hatása.
  4. Szívrohamban izolálja a nekrózis területét.

A béta-blokkolókat gyakran fizikai és szellemi túlterhelésben szenvedőknek írják fel.

Jelzések az alfa-blokkolók használatára

Számos alapvető tünet és patológia van, amelyekben az alfa-blokkolókat a betegnek írják fel:

  1. Raynaud-kór (görcsök jelentkeznek az ujjak hegyén, idővel az ujjak duzzadnak és cianidok; fekélyek alakulhatnak ki).
  2. Akut fejfájás és migrén esetén.
  3. Ha hormonálisan aktív daganat fordul elő a vesékben (kromaffin sejtekben).
  4. A magas vérnyomás kezelésére.
  5. Az artériás hipertónia diagnosztizálásakor.

Számos olyan betegség is létezik, amelyek kezelése adrenerg blokkolókon alapul..

Az adrenerg blokkolók legfontosabb területei: urológia és kardiológia.

Adrenerg blokkolók a kardiológiában

Jegyzet! A fogalmakat gyakran összekeverik: magas vérnyomás és magas vérnyomás. A magas vérnyomás olyan betegség, amely gyakran krónikussá válik. Magas vérnyomás esetén a vérnyomás (vérnyomás), az általános tónus emelkedését diagnosztizálják. A vérnyomás emelkedése - artériás hipertónia. Így a magas vérnyomás egy betegség tünete, például a magas vérnyomás. Egy személy állandó magas vérnyomásával megnő a stroke, a szívroham kockázata.

Az alfa adenoblokátorok magas vérnyomás esetén történő felhasználása már régóta szerepel az orvosi gyakorlatban. Az artériás hipertónia kezelésére a terazozint, egy alfa1 adrenerg blokkolót alkalmazzák. A szelektív adrenerg blokkolót alkalmazzák, mivel hatása alatt a pulzus kisebb mértékben növekszik.

Az alfa-blokkolók vérnyomáscsökkentő hatásának fő eleme az érszűkítő idegi impulzusok blokádja. Emiatt az erekben megnő a lumen, és a vérnyomás normalizálódik..

Fontos! Az antihipertenzív terápia során ne feledje, hogy a hipertónia kezelésében buktatók vannak: alfa-blokkolók jelenlétében a vérnyomás egyenetlenül csökken. A függőleges helyzetben a hipotonikus hatás érvényesül, ezért a testtartás megváltoztatásakor a beteg elveszítheti eszméletét.

Az adrenerg blokkolókat hipertóniás krízis és hipertóniás szívbetegségek esetén is alkalmazzák. Ebben az esetben azonban egyidejűleg hatnak. Orvosi konzultáció szükséges.

Fontos! Az alfa-adrenerg blokkolók önmagukban nem képesek megbirkózni a magas vérnyomással, mivel elsősorban a kis erekre hatnak (ezért gyakrabban használják őket az agyi és a perifériás keringés betegségeinek kezelésére). A vérnyomáscsökkentő hatás inkább a béta-blokkolókra jellemző.

Adrenerg blokkolók az urológiában

Az adrenolitikumokat aktívan használják a leggyakoribb urológiai patológia - a prosztatagyulladás - kezelésében..

Az adrenerg blokkolók alkalmazása a prosztatagyulladásban abból adódik, hogy képesek blokkolni az alfa-adrenerg receptorokat a prosztata és a hólyag simaizmaiban. Az olyan gyógyszereket, mint a tamszulozin és az alfuzozin, krónikus prosztatagyulladás és prosztata adenoma kezelésére használják.

A blokkolók hatása nem korlátozódik a prosztatagyulladás elleni küzdelemre. A gyógyszerek stabilizálják a vizelet kiáramlását, ennek köszönhetően az anyagcsere-termékek és a patogén baktériumok eltávolulnak a szervezetből. A gyógyszer teljes hatásának eléréséhez kéthetes tanfolyamra van szükség.

Ellenjavallatok

Az adrenerg blokkolók alkalmazásának számos ellenjavallata van. Először is a beteg egyéni hajlandósága ezekre a gyógyszerekre. Sinus blokk vagy sinus csomópont szindróma esetén.

Tüdőbetegségek (bronchiális asztma, obstruktív tüdőbetegség) jelenlétében az adrenerg blokkolókkal történő kezelés is ellenjavallt. Súlyos májbetegség, fekélyek, I. típusú diabetes mellitus esetén.

Ez a gyógyszercsoport ellenjavallt a nőknél a terhesség alatt és a szoptatás alatt is..

A blokkolók számos gyakori mellékhatást okozhatnak:

  • hányinger;
  • ájulás;
  • székletproblémák;
  • szédülés;
  • magas vérnyomás (helyzetváltozáskor).

Az alfa-1 adrenerg blokkolókra a következő (egyedi jellegű) mellékhatások jellemzőek:

  • a vérnyomás csökkenése;
  • a pulzus növekedése;
  • a látás defókuszálása;
  • a végtagok duzzanata;
  • szomjúság;
  • fájdalmas erekció, vagy fordítva, az izgalom és a nemi vágy csökkenése;
  • hát- és mellkasi fájdalom.

Az alfa-2 receptor blokkolók a következőket eredményezik:

  • a szorongás érzésének megjelenése;
  • a vizelés gyakoriságának csökkenése.

Az alfa1 és az alfa2 receptor blokkolók emellett:

  • hiperreaktivitás, amely álmatlansághoz vezet;
  • fájdalom az alsó végtagokban és a szívben;
  • rossz étvágy.

Adrenerg receptorok és szinapszisok

Egy forrás:
Goodman & Gilman klinikai farmakológia 1. kötet.
Szerkesztő: A.G. professzor Gilman Publishing: Gyakorlat, 2006.

Tartalom

  • 1 Adrenerg átvitel
    • 1.1. A katekolaminok szintézise, ​​tárolása, felszabadítása és inaktiválása
  • 2 Az adrenerg receptorok osztályozása
  • 3 Az adrenerg receptorok működésének molekuláris alapjai
    • 3.1 Az adrenerg receptorok szerkezete
    • 3.2 Béta-adrenerg receptorok
    • 3.3 Alfa-adrenerg receptorok
  • 4 Az adrenerg receptorok lokalizációja
  • 5 Érzékenységvesztés
    • 5.1 Heterológ deszenzibilizáció
    • 5.2 Homológ deszenzibilizáció
  • 6 Olvassa el

Adrenerg átvitel [szerkesztés | kód szerkesztése]

Az adrenerg hatások átvitele katekolaminok alkalmazásával történik, amelyek magukban foglalják a következőket: 1) a legszimpatikusabb posztganglionos rostok és néhány központi idegsejt közvetítője, a noradrenalin, 2) az extrapiramidális rendszer legfontosabb közvetítője, valamint emlőkben néhány mezokortikális és mezolimbikus út, dopamin, 3) az adren fő medulla adrenalin.

Az elmúlt években hatalmas számú művet szenteltek a katekolaminoknak és a hozzájuk közeli vegyületeknek. Ennek oka elsősorban az a tény, hogy az endogén katekolaminok és a magas vérnyomás, mentális rendellenességek stb. Kezelésében alkalmazott számos gyógyszer közötti kölcsönhatások rendkívül fontosak a klinikai gyakorlat szempontjából. Ezeket a gyógyszereket és kölcsönhatásokat a következő fejezetekben részletesen tárgyaljuk. Itt elemezzük az adrenerg transzmisszió fiziológiáját, biokémiáját és farmakológiáját..

A katekolaminok szintézise, ​​tárolása, felszabadítása és inaktiválása [szerkesztés | kód szerkesztése]

Szintézis. A tirozinból származó adrenalin szintézisének hipotézisét és ennek a szintézisnek a lépéseinek sorrendjét (6.3. Ábra) először Blashko tette fel 1939-ben. Azóta az összes releváns enzimet azonosították, jellemezték és klónozták (Nagatsu, 1991). Fontos, hogy ezek az enzimek ne legyenek abszolút specifikusak, ezért más endogén anyagok és gyógyszerek is beléphetnek az általuk katalizált reakciókba. Így az aromás L-aminosavak dekarboxiláza (DOPA-dekarboxiláz) nemcsak a DOPA átalakulását dopaminná, hanem az 5-hidroxi-triptofánt is szerotoninná (5-hidroxi-triptamin) és a metildopa-metil-dopaminná katalizálhatja; ez utóbbi a dopamin-β-monooxigenáz (dopamin-β-hidroxiláz) hatására "hamis közvetítővé" válik - a-metil-noradrenalinná.

A katekolaminok szintézisének korlátozó reakcióját a tirozin hidroxilezésének tekintik (Zigmond et al., 1989). Ezt a reakciót katalizáló tirozin-hidroxiláz (tirozin-3-monooxigenáz) enzimet az adrenerg neuronok vagy a mellékvese sejtjeinek stimulálása aktiválja. Ez az enzim a protein-kináz A (cAMP-függő), a Ca2 + -kalmodulin-függő protein-kináz és a protein-kináz C. szubbrátusaként működik. Úgy gondolják, hogy protein-kinázok általi foszforilezése vezet aktivitásának növekedéséhez (Zigmond et al., 1989; Daubner et al., 1992)... Ez fontos mechanizmus a fokozott szimpatikus idegaktivitású katekolaminok szintézisének fokozására. Ezen túlmenően ezen idegek stimulációját a tirozin-hidroxiláz gén expressziójának késleltetett növekedése kíséri. Bizonyíték van arra, hogy ez a növekedés a különböző szinteken bekövetkező változásoknak tudható be - transzkripció, RNS-feldolgozás, az RNS-stabilitás szabályozása, maga az enzim transzlációja és stabilitása (Kumer és Vrana, 1996). E hatások biológiai jelentése abban rejlik, hogy a katekolaminok fokozott felszabadulásával szintjük megmarad az idegvégződésekben (vagy a mellékvese medulla sejtjeiben). Ezenkívül a tirozin-hidroxiláz aktivitását katekolaminok képesek elnyomni az alloszterikus módosítás mechanizmusával; így itt negatív visszacsatolás működik. A tirozin-hidroxiláz gén mutációit emberben leírták (Wevers és mtsai, 1999).

Ábra leírása. 6.3. A katekolaminok szintézise. Az enzimek (dőlt betűvel) és a kofaktorok a nyilak jobb oldalán láthatók. Az utolsó szakasz (az adrenalin képződése) csak a mellékvese medulláján és az agytörzs néhány adrenalin tartalmú neuronján fordul elő.

A katekolaminok szintézisének, tárolásának és a sejtben történő felszabadulásának mechanizmusaival és lokalizációjával kapcsolatos ismereteink a szimpatikus beidegződéssel rendelkező szervek és a mellékvese medulla vizsgálatán alapulnak. Ami a szimpatikus beidegződésű szerveket illeti, a bennük lévő noradrenalin szinte minden az idegrostokban lokalizálódik - néhány nappal a szimpatikus idegek levágása után tartalékai teljesen kimerülnek. A mellékvese medulla sejtjeiben katekolaminok találhatók az úgynevezett kromaffin szemcsékben (Winkler, 1997; Aunis, 1998). Ezek olyan vezikulák, amelyek nemcsak katekolaminokat tartalmaznak rendkívül magas koncentrációban (a száraz tömeg körülbelül 21% -a), hanem aszkorbinsavat, ATP-t és számos fehérjét - kromograninokat, dopamin-β-monooxigenázt, enkefalinokat, Y neuropeptidet és másakat is. Érdekes módon a kromogranin A N-terminális fragmense, a vazosztatin-1 antibakteriális és gombaellenes tulajdonságokkal rendelkezik (Lugardon és mtsai., 2000). A szimpatikus idegek végén 2 típusú vezikulumot találtak: nagy elektron-sűrű, megfelelő kromaffin-szemcséknek, és kicsi elektron-sűrű, amelyek noradrenalint, ATP-t és membránhoz kötött dopamin-β-monooxigenázt tartalmaznak.

A katekolaminok szintézisének, tárolásának, felszabadulásának és inaktiválásának fő mechanizmusait az 1. ábra mutatja. 6.4. Az adrenerg neuronokban a noradrenalin szintéziséért felelős enzimek a testben képződnek, és axonok mentén szállítják a végekbe. A citoplazmában tirozin-hidroxilezés történik a DOPA képződésével és a DOPA dekarboxilezése dopamin képződésével (6.3. Ábra). Ezután a képződött dopamin körülbelül felét aktív transzporttal viszik át a dopamin-β-monooxigenázt tartalmazó vezikulákba, és itt a dopamint átalakítják norepinefrinné. A dopamin többi része először dezaminálódik (3,4-dihidroxi-fenil-ecetsav képződésével), majd O-metilezéssel (homovanillic-sav képződésével). A mellékvese medullájában 2 típusú katekolamint tartalmazó sejt található: noradrenalinnal és adrenalinnal. Ez utóbbiak a feniletanol-amin-N-metil-transzferáz enzimet tartalmazzák. Ezekben a sejtekben a noradrenalin elhagyja a kromaffin szemcséket a citoplazmába (nyilván diffúzióval), és itt a jelzett enzim metilezi adrenalinná. Ez utóbbi újra bejut a granulátumba, és felszabadulásig tárolja bennük. Felnőtteknél az adrenalin az összes katekolamin 80% -át teszi ki a mellékvesében. a fennmaradó 20% főleg noradrenalin (von Euler, 1972).

Ábra leírása. 6.4. A katekolaminok szintézisének, tárolásának, felszabadulásának és inaktiválásának fő mechanizmusai. A szimpatikus befejezés sematikus ábrázolása. A tirozint aktív transzport révén az axoplazmába (A) viszik át, ahol DOPA -vá, majd citoplazmatikus enzimek hatására dopaminná (B) alakul. Ez utóbbi bejut a vezikulákba, ahol noradrenalinná alakul (B). Az akciós potenciál belépést okoz a Ca2 + terminálba (nincs ábrázolva), ami a vezikulák fúziójához vezet a preszinaptikus membránnal és a norepinefrin (D) felszabadulásához vezet. Ez utóbbi aktiválja a posztszinaptikus sejt α- és β-adrenerg receptorait (D), és részben belép (extra-neuronális befogás); ebben az esetben úgy tűnik, hogy inaktiválja a COMT normetanephrinné történő átalakítása. A noradrenalin inaktiválásának fő mechanizmusa a preszinaptikus terminál (E) általi újrafelvétele vagy a neuronok felvétele. A szinaptikus hasadékba felszabaduló noradrenalin kölcsönhatásba léphet a preszinaptikus α2-adrenerg receptorokkal (G) is, elnyomva saját felszabadulását (szaggatott vonal). Más mediátorok (például peptidek és ATP) is lehetnek az adrenerg terminálisban - ugyanazokban a vezikulákban, mint a noradrenalinban, vagy különálló vezikulákban. AR - adrenerg receptor, IGEN - dopamin, NA - noradrenalin, NM - normetanephrin, P - peptid

Az adrenalinszintézis sebességét (és ennélfogva a mellékvese medulla szekréciós tartalékát) szabályozó fő tényező a mellékvesekéreg által termelt glükokortikoidok. Ezek a hormonok a mellékvese portál rendszerén keresztül nagy koncentrációban jutnak közvetlenül a medulla kromaffin sejtjeibe, és a bennük lévő feniletanolamin-N-metiltranszferáz szintézisét indukálják (6.3. Ábra). A glükokortikoidok hatása alatt a tirozin-hidroxiláz és a dopamin-β-monooxigenáz medullájában is fokozódik az aktivitás (Carroll et al., 1991; Viskupic et al., 1994). Ezért egy kellően hosszú távú stressz, amely az ACTH szekréciójának növekedését okozza, a hormonok és a kortikális (főleg a kortizol) és a mellékvese medulla szintézisének növekedéséhez vezet..

Ez a mechanizmus csak olyan emlősöknél működik (ideértve az embereket is), amelyekben a medulla kromaffinsejtjeit teljes egészében a kéreg sejtjei veszik körül. A burbotban például a kromaffin és a szteroidot szekretáló sejtek különálló mirigyekben helyezkednek el, amelyek nem kapcsolódnak egymáshoz, és az adrenalin nem választódik ki. Ugyanakkor emlősökben a feniletanolamin-N-metiltranszferáz nemcsak a mellékvesékben, hanem számos más szervben (agy, szív, tüdő) is megtalálható volt, vagyis lehetséges az adrenalin mellékvese nélküli szintézise (Kennedy és Ziegler, 1991; Kennedy et al., 1993).

A noradrenalin tartalékai az adrenerg rostok végeiben nemcsak szintézise, ​​hanem a felszabadult noradrenalin újrafelvétele miatt is feltöltődnek. A legtöbb szervben a visszavétel biztosítja a noradrenalin működésének leállítását. Az erekben és más szövetekben, ahol az adrenerg szinapszisok szinaptikus hasadékai elég szélesek, a noradrenalin visszavételének szerepe nem olyan nagy - jelentős részét inaktiválja extra idegsejtek felvétele (lásd alább), enzimatikus hasítás és diffúzió. Mind a noradrenalin újrafelvétele az adrenerg végekbe, mind az axoplazmából a szinaptikus vezikulákba való bejutása ellentétes ennek a mediátornak a koncentrációgradiensével, ezért két aktív szállítórendszer segítségével hajtják végre, amelyek tartalmazzák a megfelelő hordozókat. Tárolás. Annak a ténynek köszönhetően, hogy a katekolaminokat vezikulákban tárolják, felszabadulásuk egészen pontosan szabályozható; ráadásul a citoplazmatikus enzimek nem hatnak rájuk, és nem szivárognak a környezetbe. A biogén monoaminok szállítási rendszerei jól tanulmányozottak (Schuldiner, 1994). Úgy tűnik, hogy a katekolaminok és az ATP felvétele izolált kromaffin-szemcsékből a H + -ATPáz által létrehozott pH-nak és potenciális gradienseknek köszönhető. Egy monoamin molekula buborékátadásával két proton szabadul fel (Browstein és Hoffman, 1994). A monoaminok szállítása viszonylag nem szelektív. Például ugyanaz a rendszer képes dopamin, noradrenalin, adrenalin, szerotonin, valamint meta-1'1-benzil-guanidin szállítására, amely anyag a feokromocitóma kromaffinsejtjeiből származó daganatok izotópos diagnosztizálására szolgál (Schuldiner, 1994). A vezikuláris amin transzportját a reserpin gátolja; ennek az anyagnak a hatására a katekolamin tartalékok kimerülnek a szimpatikus végekben és az agyban. A vezikuláris transzport rendszerekhez kapcsolódó számos cDNS-t azonosítottak molekuláris klónozási módszerekkel. Nyitott olvasási kereteket tártak fel, ami 12 transzmembrán doménnel rendelkező fehérjék kódolására utal. Ezeknek a fehérjéknek homológnak kell lenniük más transzportfehérjékkel, például hordozófehérjékkel, amelyek a baktériumok gyógyszerrezisztenciáját közvetítik (Schuldiner, 1994). Ezen fehérjék expressziójának változásai fontos szerepet játszhatnak a szinaptikus transzmisszió szabályozásában (Varoqui és Erickson, 1997).

Az állatok vérébe juttatott katekolaminok (például norepinefrin) gyorsan felhalmozódnak a bőséges szimpatikus beidegződéssel rendelkező szervekben, különösen a szívben és a lépben. Ebben az esetben a jelzett katekolaminok szimpatikus végződésekben találhatók; a szimpatikus szervek nem halmozják fel a katekolaminokat (lásd Browstein és Hoffman, 1994 áttekintését). Ezek és más adatok arra utalnak, hogy a szimpatikus idegsejt membránjában katekolamin transzport rendszer van. Kiderült, hogy ez a rendszer a Na + -tól függ, és szelektíven blokkolja egyes gyógyszerek, beleértve a kokaint és a triciklusos antidepresszánsokat, például az imipramint. Nagy affinitása van a noradrenalinhoz és valamivel kevésbé az adrenalinhoz. A szintetikus béta-adrenosztimuláns izoprenalint ez a rendszer nem tolerálja. A neuronális katekolamin felvételt 1-es típusú felvételnek is nevezték (Iversen, 1975). A fehérjetisztítás és a molekuláris klónozás a mediátorok számos, nagyon specifikus transzporterét azonosította, különösen a dopamin, a noradrenalin, a szerotonin és számos aminosav nagy affinitású transzporterét (Amara és Kuhar, 1993; Browstein és Hoffman, 1994; Masson és mtsai, 1999). Mindegyik a fehérjék széles családjába tartozik, amelyek közösek például 12 transzmembrán doménnel. Nyilvánvaló, hogy a membránhordozók specifitása magasabb, mint a hólyagos hordozóké. Ezenkívül ezek a hordozók olyan anyagok bejutási pontjaiként szolgálnak, mint a kokain (dopamin transzporter) és a fluoxetin (szerotonin transzporter)..

Az úgynevezett közvetett szimpatomimetikumok (például az efedrin és a tiramin) közvetett módon fejtik ki hatásukat, általában azáltal, hogy a noradrenalin menekülnek a szimpatikus végek elől. Így e gyógyszerek kinevezésének aktív eleme maga a noradrenalin. A közvetett szimpatomimetikák hatásmechanizmusai összetettek. Mindegyik kötődik a katekolaminok neuronális felvételét biztosító hordozókhoz, és velük együtt az axoplazmába jutnak; ebben az esetben a hordozó a membrán belső felületére mozog, és ezáltal hozzáférhetővé válik a noradrenalin számára (cserével elősegített diffúzió). Ezen túlmenően ezek a gyógyszerek kiváltják a norepinefrin felszabadulását a vezikulákból, versengve ezzel a vezikuláris transzport rendszerekért. A vezikuláris noradrenalin-raktárakat kimerítő rezerpin szintén blokkolja a vezikuláris transzportot, de a közvetett szimpatomimetikumoktól eltérően egyszerű diffúzió útján jut a terminálba (Bonish és Trendelenburg, 1988).

A közvetett szimpatomimetikumok előírása során gyakran megfigyelnek függőséget (tachyphylaxis, deszenzitizáció). Tehát, ha ismét szedi a tiramint, annak hatékonysága meglehetősen gyorsan csökken. Ezzel szemben a noradrenalin ismételt beadása nem jár a hatékonyság csökkenésével. Sőt, megszűnik a tiramin-függőség. Ezekre a jelenségekre nincs végleges magyarázat, bár néhány hipotézist megfogalmaztak. Az egyik az, hogy a közvetett szimpatomimetikával kiszorított noradrenalin-frakció kicsi ahhoz képest, hogy ennek a neurotranszmitternek az adrenerg terminálisokban lévő teljes tartaléka van. Feltételezzük, hogy ez a frakció megfelel a membrán közelében elhelyezkedő vezikuláknak, és a noradrenalin a tőlük való kevésbé kiszorított közvetett szimpatomimetikával kiszorul. Akárhogy is legyen, a közvetett szimpatomimetikumok nem okoznak kilépést a dopamin-β-monooxigenáz végéből, és kalciummentes környezetben működhetnek, ami azt jelenti, hogy hatásuk nem jár exocitózissal.

Létezik a katekolaminok (2. típusú roham) extra neuronális felvételének rendszere is, amely alacsony affinitással rendelkezik a noradrenalin, kissé magasabb az adrenalin és még magasabb az izoprenalin iránt. Ez a rendszer mindenütt jelen van: megtalálható a glia, a máj, a szívizom és más sejtekben. Az extraneuronális rohamot nem blokkolja az imipramin és a kokain. Az ép neuronfelvétel körülményei között szerepe látszólag jelentéktelen (Iversen, 1975; Trendelenburg, 1980). Talán fontosabb a vér katekolaminok eltávolítása szempontjából, mint az idegvégződések által felszabaduló katekolaminok inaktiválása szempontjából..

Kiadás. Az események sorrendje, amelynek eredményeként az idegimpulzus hatására adrenalin szabadul fel az adrenerg végződésekből, nem teljesen világos. A mellékvese medullájában a kiváltó tényező a preganglionos rostok által kiválasztott acetilkolin hatása a kromaffin sejtek N-kolinerg receptoraira. Ebben az esetben helyi depolarizáció következik be, a Ca2 bejut a sejtbe, és a kromaffin szemcsék (adrenalin, ATP, néhány neuropeptid és ezek prekurzorai, kromograninok, dopamin-β-monooxigenáz) tartalma exonitosis útján szabadul fel. Az adrenerg terminálisokban a Ca2 + belépése a feszültségtől függő kalciumcsatornákon keresztül is kulcsfontosságú szerepet játszik a preszinaptikus membrán depolarizációjának (akciós potenciál) és a noradrenalin felszabadulásának konjugálásában. Az N-típusú kalciumcsatornák blokádja az AN csökkenését okozza, nyilvánvalóan a noradrenalin felszabadulásának elnyomásával (Bowersox et al., 1992). A kalcium által kiváltott exocitózis mechanizmusai erősen konzervált fehérjéket tartalmaznak, amelyek biztosítják a vezikulák sejtmembránhoz való kapcsolódását és degranulációját (Aunis, 1998). A szimpatikus tónus növekedése a vérben a dopamin-β-monooxigenáz és a kromogranin koncentrációjának növekedésével jár. Ez arra utal, hogy a vezikulum exocitózis részt vesz a noradrenalin felszabadulásában, ha a szimpatikus idegek irritálódnak..

Ha a noradrenalin szintézise és újrafelvétele nem sérül, akkor a szimpatikus idegek hosszan tartó irritációja sem vezet e neurotranszmitter tartalékainak kimerüléséhez. Ha megnő a noradrenalin felszabadulásának igénye, akkor a szabályozási mechanizmusok lépnek működésbe. különösen a tirozin-hidroxiláz és a dopamin-β-mono-oxigenáz aktiválására irányul (lásd fent).

Inaktiválás. A noradrenalin és az adrenalin hatásának megszűnése a következőknek köszönhető: 1) az idegvégződések általi újrafelvétel, 2) a szinaptikus hasadékból történő diffúzió és az extra neuronfelvétel, 3) az enzimatikus hasítás. Ez utóbbi két fő enzimnek köszönhető - a MAO-nak és a COMT-nak (Axelrod, 1966; Kopin, 1972). Ezenkívül a katekolaminokat a szulfotranszferázok lebontják (Dooley, 1998). Ugyanakkor az enzimatikus szétkapcsolás szerepe az adrenerg szinapszisban sokkal kisebb, mint a kolinerg szinapszisban, és a katekolaminok inaktiválásában az újrafelvétel játszik első helyet. Ez látható például abból, hogy a katekolamin újrafelvételének blokkolói (kokain, imipramin) jelentősen fokozzák a noradrenalin hatását, míg a MAO és a COMT inhibitorok csak nagyon gyengén. A MAO szerepet játszik az axoplazmában rekedt noradrenalin megsemmisítésében. A COMT (különösen a májban) elengedhetetlen az endogén és exogén vér katekolaminok inaktiválásához.

A MAO és a COMT elterjedt a testben, beleértve az agyat is. Koncentrációjuk a májban és a vesében a legmagasabb. Ugyanakkor a COMT szinte hiányzik az adrenerg neuronokban. Ez a két enzim intracelluláris lokalizációban is különbözik: a MAO túlnyomórészt a mitokondrium külső membránjával (beleértve az adrenerg végződéseket is) áll kapcsolatban, a COMT pedig a citoplazmában található. Mindezek a tényezők meghatározzák a katekolaminok lebomlásának módját különböző körülmények között, valamint számos gyógyszer hatásmechanizmusát. Két MAO izoenzimet azonosítottak (MAO A és MAO B), és ezek aránya a központi idegrendszer különböző idegsejtjeiben és a különböző szervekben nagyon eltérő. Ennek a két izoenzimnek vannak szelektív inhibitorai (19. fejezet). A MAO A visszafordíthatatlan inhibitorai növelik a tiramin biohasznosulását, amelyet számos élelmiszer tartalmaz; mivel a tiramin fokozza a noradrenalin felszabadulását a szimpatikus végekből, hipertóniás krízis lehetséges, ha ezeket a gyógyszereket tiramint tartalmazó termékekkel kombinálják. A szelektív MAO B inhibitorok (pl. Szelegilin) ​​és a reverzibilis szelektív MAO A inhibitorok (pl. Moklobemid) kevésbé valószínű, hogy ezt a szövődményt okozzák (Volz és Geiter, 1998; Wouters, 1998). A MAO-gátlókat a Parkinson-kór és a depresszió kezelésére használják (19. és 22. fejezet).

A véráramba jutó adrenalin és norepinefrin nagy részét - akár a mellékvese medulla, akár az adrenerg végéből - a COMT metilálja metanephrinné, illetve normetanephrinné (6.5. Ábra). A vezepekből az axoplazmába bizonyos gyógyszerek (például reszerpin) hatására felszabaduló noradrenalin-t először MAO-val dezaminálják 3,4-hidroxi-aldehiddé; ez utóbbit az aldehidreduktáz redukálja 3,4-dihidroxi-fenil-etilén-glikollá vagy aldehid-dehidrogenázzal oxidálja 3,4-dihidroxi-mandelinsavvá. A vizelettel kiválasztott katekolaminok fő metabolitja a 3-metoxi-4-hidroxi-mandelsav, amelyet gyakran (bár pontatlanul) vanilil-mandulasavnak neveznek. A dopamin megfelelő metabolitja, amely nem tartalmaz hidroxilcsoportot az oldalláncban, a homovanillinsav. A katekolamin-anyagcsere egyéb reakcióit az 1. ábra mutatja. 6.5. A katekolaminok és metabolitjaik vér- és vizeletkoncentrációjának mérése fontos diagnosztikai eszköz a feokromocitóma (tumorszekretáló katekolaminok) számára.

A MAO-gátlók (például a pargilin és a nialamid) a noradrenalin, a dopamin és a szerotonin koncentrációjának növekedését okozhatják az agyban és más szervekben, ami különféle fiziológiai hatásokban nyilvánul meg. A COMT aktivitás visszaszorítását nem kísérik élénk reakciók. Ugyanakkor a COMT-gátló entakapon elég hatékonynak bizonyult a Parkinson-kórban (Chong és Mersfelder, 2000; lásd még a 22. fejezetet).

Ábra leírása. 6.5. A katekolaminok metabolizmusa. A katekolaminok inaktiválásában mind a MAO, mind a COMT részt vesz, de hatásuk sorrendje eltérő lehet. Az első esetben a katekolaminok metabolizmusa a MAO oxidatív dezaminálásával kezdődik; Ebben az esetben az adrenalint és a noradrenalint először 3,4-hidroxi-aldehiddé alakítják, amelyet aztán vagy 3,4-dihidroxi-fenil-etilén-glikollá redukálnak, vagy pedig 3,4-dihidroxi-aldehiddé oxidálódnak. A második út első reakciója a COMT metilefinné és normetanephrinné történő metilezése. Ezután a második enzim hat (az első esetben - COMT, a másodikban - MAO), és a vizelettel kiválasztott fő metabolitok képződnek - 3-metoxi-4-hidroxi-fenil-etilén-glikol és 3-metoxi-4-hidroxi-mandeles (vanilil-mandulasav) sav. A szabad 3-metoxi-4-hidroxi-fenil-etilén-glikol nagyrészt vanilil-mandulasavvá alakul. A 3,4-dihidroxifenil-etilén-glikol és bizonyos mértékig az O-metilezett aminok és katekolaminok konjugálhatók szulfátokkal vagy glükuronidokkal. Axelrod, 1966 stb..

Az adrenerg receptorok osztályozása [szerkesztés | kód szerkesztése]

A katekolaminok és más adrenerg anyagok elképesztő változatosságának eligazodásához jól ismerni kell az adrenerg receptorok osztályozását és tulajdonságait. Ezeknek a tulajdonságoknak és azoknak a biokémiai és fiziológiai folyamatoknak a tisztázása, amelyeket a különböző adrenerg receptorok aktiválása befolyásolt, segítettek megérteni a különböző szervek katekolaminokra gyakorolt ​​sokféle és néha ellentmondásos reakcióit. Valamennyi adrenerg receptor hasonló a felépítésükben (lásd alább), de a második mediátorok különböző rendszereihez kapcsolódnak, ezért aktivációjuk különböző fiziológiai következményekhez vezet (6.3. És 6.4. Táblázat).

Először Alquist (Ahlquist, 1948) tette meg a feltételezést a különböző típusú adrenerg receptorok létezéséről. Ez a szerző az adrenalinra, a noradrenalinra és a hozzájuk közeli egyéb anyagokra adott fiziológiai reakciók különbségeire alapozott. Ismert, hogy ezek a szerek a dózistól, szervtől és specifikus anyagtól függően mind a simaizmok összehúzódását, mind ellazulását okozhatják. Tehát a noradrenalin erőteljes stimuláló hatást gyakorol rájuk, de gyenge - gátló és izoprenalin - fordítva; Az adrenalin mindkét hatással bír. Ebben a tekintetben Alqvist javasolta az a és β jelölések alkalmazását a receptorok esetében, amelyek aktiválása a simaizmok összehúzódásához és ellazulásához vezet. Kivételt képeznek a gyomor-bél traktus simaizmai - mindkét típusú receptor aktiválása általában ellazulást okoz. Az adrenostimulánsok aktivitása a β-adrenerg receptorokhoz képest csökken az izoprenalin> adrenalin noradrenalin és az α-adrenerg receptorok esetében - az adrenalin> norepinefrin ”izoprenalin sorozatban (6.3. Táblázat). Ezt a besorolást megerősítette az a tény, hogy egyes blokkolók (például a fenoxi-benzamin) a szimpatikus idegek és az adrenosztimulánsok hatását csak az α-adrenerg receptorokra, míg mások (például propranolol) - a β-adrenerg receptorokra szüntetik meg..

Ezt követően a β-adrenerg receptorokat a β1 (különösen a szívizomban) és a β2 (simaizomokban és a legtöbb más sejtben) altípusokra osztották fel. Ez azon a tényen alapult, hogy az adrenalin és a noradrenalin ugyanolyan hatást gyakorol a β1-adrenerg receptorokra, de az adrenalin 10-50-szer erősebben hat a β2-adrenerg receptorokra (Lands et al., 1967). Kidolgozták a β1- és β2-adrenerg receptorok szelektív blokkolóit (10. fejezet). Ezt követően egy olyan gént izoláltunk, amely a β-adrenerg receptorok harmadik altípusát, a β3-t kódolja (Emorine és mtsai., 1989; Granneman és mtsai., 1993). Mivel a β3-adrenerg receptorok körülbelül tízszer érzékenyebbek a noradrenalinra, mint az adrenalinra, és viszonylag rezisztensek a blokkolók, például a propranolol hatására, felelősek lehetnek egyes szervek és szövetek katekolaminokkal szembeni atipikus reakcióiért. Az ilyen szövetek közé tartozik különösen a zsírszövet. Ugyanakkor a β3-adrenerg receptorok szerepe az emberek lipolízisének szabályozásában még nem tisztázott (Rosenbaum et al., 1993; Kriefctal., 1993; Lonnqvist et al., 1993). Feltételezzük, hogy az elhízás vagy az inzulinfüggő diabetes mellitusra való hajlam egyes populációs csoportokban összefüggésbe hozható e receptor gén polimorfizmusával (Arner és HofTstedt, 1999). Érdekes a szelektív β3-blokkolók alkalmazásának lehetősége e betegségek kezelésében (Weyeretal., 1999).

Az alfa-adrenerg receptorokat szintén altípusokba sorolják. Ennek a felosztásnak az első oka az a bizonyíték volt, hogy a noradrenalin és más α-adrenostimulánsok drámai módon elnyomhatják a noradrenalin felszabadulását az idegsejtekből (Starke, 1987; lásd még a 6.4. Éppen ellenkezőleg, egyes α-blokkolók a szimpatikus idegek stimulálása során felszabaduló noradrenalin mennyiségének jelentős növekedéséhez vezetnek. Kiderült, hogy a noradrenalin felszabadulásának ezt a mechanizmusát a negatív visszacsatolás elve szerint az a-adrenerg receptorok közvetítik, amelyek farmakológiai tulajdonságaikban különböznek az effektor szerveken találhatóaktól. Ezeket a preszinaptikus adrenerg receptorokat a2, a klasszikus posztszinaptikus adrenerg receptorokat pedig a (Langer, 1997). A klonidin és néhány más adrenosztimuláns erősebb hatással van az α2-adrenerg receptorokra, és például a fenilefrin és a metoxamin az α1-adrenerg receptorokra. Kevés adat áll rendelkezésre a preszinaptikus α1-adrenerg receptorok jelenlétéről az autonóm idegrendszer idegsejtjeiben. Ugyanakkor az α2-adrenerg receptorokat számos szövetben és a posztszinaptikus struktúrákon találták, sőt a szinapszisokon kívül is. Így a posztszinaptikus a2-adrenerg receptorok aktiválása az agyban a szimpatikus tónus csökkenéséhez vezet, és nyilvánvalóan nagymértékben meghatározza a klonidin és hasonló gyógyszerek hipotenzív hatását (10. fejezet). Ebben a tekintetben a kizárólag preszinaptikus a2-adrenerg receptorok és a posztszinaptikus a1-adrenerg receptorok koncepcióját elavultnak kell tekinteni (6.3. Táblázat)..

Számos további alcsoportot azonosítottak molekuláris klónozási módszerekkel az a-adrenerg receptorok mindkét altípusán belül (Bylund, 1992). Talált három a-adrenoreceptor alcsoportot (a1A, a1B és a1D; 6.5. Táblázat), amelyek farmakológiai tulajdonságai, szerkezete és eloszlása ​​különbözik a testben. Ugyanakkor funkcionális jellemzőiket alig vizsgálták. Az a2-adrenerg receptorok közül 3 a2B és a2C alcsoportot is megkülönböztettek; fülre. 6.5), eloszlásukban különbözik az agyban. Lehetséges, hogy legalább a2A-adrenerg receptorok játszhatják a preszinaptikus autoreceptorok szerepét (Aantaa et al., 1995; Lakhlani et al., 1997).

Az adrenerg receptorok működésének molekuláris alapjai [szerkesztés | kód szerkesztése]

Nyilvánvaló, hogy a adrenerg receptorok minden típusának aktiválására adott reakciókat a G-fehérjék közvetítik, amelyek második hírvivők képződését vagy az ioncsatornák permeabilitásának változását idézik elő. Amint arról a Ch. A 2. ábra szerint az ilyen rendszerek 3 fő fehérje komponenst tartalmaznak - egy receptort, egy G-fehérjét és egy effektor enzimet vagy csatornát. Az adrenerg receptor aktiválásának biokémiai következményei nagyrészt megegyeznek az M-kolinerg receptorokkal (lásd fent és a 6.4. Táblázatot).

Az adrenerg receptorok szerkezete [szerkesztés | kód szerkesztése]

Az adrenerg receptorok rokon fehérjék családja. Ezenkívül szerkezetileg és funkcionálisan hasonlóak számos más G-fehérjéhez kapcsolt receptorhoz (Lefkowitz, 2000), az M-kolinerg receptoroktól kezdve a fotoreceptor fehérjékig (2. fejezet). A ligandumkötés, a specifikus jelölések alkalmazása és a célzott mutagenezis vizsgálata kimutatta, hogy a konzervált transzmembrán domének kulcsfontosságúak a receptorok ligandumokhoz való affinitása szempontjából (Strader és mtsai., 1994; Hutchins, 1994). Nyilvánvalóan egyfajta zsebet hoznak létre a ligandumhoz, hasonlóan ahhoz, mint amelyet a rodopsin transzmembrán doménjei alkotnak a retina kovalensen megkötve. Különböző modellekben a katekolaminok ebben a zsebben helyezkednek el, vagy párhuzamosan (Strader et al., 1994), vagy merőlegesen (Hutchins, 1994) a membrán felületével. A rodopsin kristályszerkezetének megfejtése lehetővé tette számos hipotézis megerősítését a G-fehérjékhez kapcsolt receptorok szerkezetével kapcsolatban (Palczewski et al., 2000).

Béta-adrenerg receptorok [szerkesztés | kód szerkesztése]

Mindhárom β-adrenerg receptor altípus transzmembrán doménjének aminosavszekvenciája (amely az epinefrin és norepinefrin feltételezett zsebét képezi) 60% -ban hasonló volt. Az irányított mutagenezis módszere a β2-adrenerg receptorban olyan aminosavakat tárt fel, amelyek kölcsönhatásba lépnek a katekolamin molekulák egyes funkcionális csoportjaival.

Az összes β-adrenerg receptor aktiválása az adenilát-cikláz aktivitásának növekedéséhez vezet a Gs fehérjén keresztül (2. fejezet; Taussig és Gilman, 1995). Ugyanakkor a cAMP felhalmozódik, a protein-kináz A aktiválódik, és számos sejtfehérje foszforilálódik és aktiválódik (lásd alább). Ezenkívül a Gs-fehérje közvetlenül hat a szívsejtek és a vázizmok felszíni membránjának lassú kalciumcsatornáira, növelve azok megnyitásának valószínűségét. Ez további lehetőséget teremt e szervek működésének szabályozására..

A protein-kináz A-t (cAMP-függő protein-kináz) általában a cAMP elsődleges célpontjának tekintik. Inaktív formában két szabályozó (R) és két katalitikus (C) alegység tetramerje - a cAMP kötődése a szabályozó alegységek katalitikus alegységekhez való affinitásának 10 000-100 000-szeres csökkenéséhez, a szabályozó alegységek leválásához és a katalitikus alegységek aktiválásához vezet (Francis és Corbin, 1994; Smith és mtsai, 1999). Az aktív protein-kináz A foszforilálja a különféle sejtfehérjéket, ami a β-adrenerg receptorok aktivációjára jellemző hatásokhoz vezet. A protein-kináz A hatásának megszűnése után a fehérjéket a foszfoprotein-foszfatázok defoszforilezik. A protein-kináz A által katalizált reakciók specifitása annak a ténynek köszönhető, hogy a sejtmembrán bizonyos területeihez kapcsolódik. Ezt a kapcsolatot viszont a protein-kináz A úgynevezett horgonyfehérjéi közvetítik (Edwards és Scott, 2000).

A reakciósorozat tipikus és jól ismert példája a máj foszforilázának aktiválása. Ez az enzim katalizálja a glikogenolízis sebességkorlátozó reakcióját - a glükóz glükóz-1-foszfáttá történő átalakulását. Aktiválása a következőképpen történik: a protein-kináz A foszforilálja a foszforiláz-kinázt, ez pedig foszforilálja és ezáltal aktiválja a foszforilázt. A foszforilációs reakciók ezen kaszkádja miatt a jel jelentős növekedése következik be: elegendő csak néhány β-adrenerg receptort aktiválni, hogy rövid idő alatt nagyszámú aktív foszforilil-molekula képződjön.

A májfoszforiláz aktiválásával egyidejűleg a protein-kináz A foszforilálódik, és ezáltal inaktiválja egy másik enzimet, a glikogénszintetázt. Ez az enzim katalizálja a glükózmaradványok átvitelét az UDP-glükózról a glikogénre, inaktiválásával együtt az utóbbi képződésének gátlása is bekövetkezik. Így a cAMP nemcsak fokozza a glükóz képződését a glikogénből, hanem elnyomja annak szintézisét is; mindkettő a máj glükózjának mobilizálásához vezet.

Hasonló reakciók a hormon-érzékeny lipáz (triglicerid-lipáz) aktiválódásához és a zsírszövetből származó szabad zsírsavak mobilizálásához vezetnek. Ez a lipáz foszforilálódik és így aktiválódik az protein-kináz A-val. Így a katekolaminok további szubsztrátok felszabadulásához vezetnek az oxidatív metabolizmushoz.

A szívben a β-adrenerg receptorok aktiválása pozitív inotrop és kronotrop hatásokkal bír. Amikor ezeket a receptorokat stimulálják a kardiomiocitákban, a cAMP koncentrációja növekszik, és fokozódik a fehérjék, például a troponin és a foszfolamban foszforilációja. Ez hatással lehet mind az intracelluláris Ca3 + fluxusokra, mind pedig ennek az ionnak a hatására. Ezenkívül a Gs fehérje közvetlenül képes hatni a lassú kalciumcsatornákra, növelve azok megnyitásának valószínűségét..

Alfa-adrenerg receptorok [szerkesztés | kód szerkesztése]

Az α-adrenerg receptorok mind a 6 alcsoportjának aminosav-szekvenciáját az α1-adrenerg receptorok három génje (α1A, α1B és α1D; Zhong és Miimeman, 1999), valamint az α2-adrenerg receptorok három génje (aM, a2B és a2C) alapján állapítottuk meg. Kiderült, hogy ez a szekvencia összhangban áll a hét transzmembrán doménnel rendelkező, G-fehérjékkel párosuló receptorok széles körű sémájával. Bár az α-adrenerg receptorokat nem tanulmányozták annyira, mint a β-adrenerg receptorokat, szerkezetük és kapcsolata a ligandum affinitással és a G-fehérje aktivációjával általában megegyezik a β-adrenerg receptorokkal (lásd fent) és más, G-fehérjék (Ch. 2). Az a-adrenoreceptorok mindhárom alcsoportjának és az a2-adrenerg receptorok mindhárom alcsoportjának transzmembrán doménjeinek aminosavszekvenciája 75% -ban hasonló volt.

Ugyanakkor az ar és a2-adrenerg receptorok nem hasonlítanak jobban az a- és a β-adrenerg receptorokhoz (30, illetve 40% -kal).

Alfa2-adrenerg receptorok. Amint az a táblázatból láthatja. A 6.4. Szakasz szerint az a2-adrenerg receptorok számos effektorhoz társíthatók (Aantaa és mtsai., 1995; Bylund, 1992). Ezen receptorok aktiválásának első felfedezett hatása az adenilát-cikláz gátlása volt. Bizonyos esetekben éppen ellenkezőleg, ennek az enzimnek az aktivitása növekszik, amelyet vagy a G-fehérje Py-alegységei, vagy a Gs-fehérje gyenge közvetlen stimulálása közvetít. A megnövekedett adenilát-cikláz aktivitás fiziológiai szerepe nem egyértelmű. Az a2-adrenerg receptorok aktiválása a G-fehérjétől függő káliumcsatornák megnyitásához és ennek következtében hiperpolarizációhoz vezet. Az a2-adrenerg receptorok aktiválása a lassú kalciumcsatornák megnyílásának valószínűségének csökkenésével is járhat; ezt a mechanizmust a G0 fehérjék közvetítik. Ezen receptorok aktiválásának egyéb hatásai közé tartozik a Na + / H + csere gyorsulása, a foszfolipáz Cp2 aktivitásának növekedése és az arachidonsav képződése, a foszfoinozitilok hidrolízisének növekedése és az intracelluláris Ca koncentráció növekedése. Ez utóbbi mechanizmus a simaizmok összehúzódásának köszönhető az a2-adrenosztimulánsok hatására. Ezenkívül bebizonyosodott, hogy az a2-adrenoreceptorok aktiválása a mitogén által aktivált protein-kinázok stimulálásához vezethet, nyilvánvalóan azáltal, hogy felszabadítja a Py komplexet a pertussis toxinra érzékeny G-fehérjékből (Della Rocca et al., 1997; Richman és Regan, 1998 ). Ez és hasonló mechanizmusok okozzák a tirozin-kinázok aktiválódását és a teljes eseményláncot (hasonlóan a tirozin-kinázokhoz kapcsolt peptid receptorokhoz). Így az a2-adrenerg receptorok számos intracelluláris jelátviteli rendszert képesek kiváltani, de ezek mindegyikének szerepe még nem tisztázott ezen receptorok aktiválásának következményeiben. A norepinefrin szimpatikus végződésekből történő felszabadulásának gátlásában és a központi szimpatikus üzenet csökkenésében (ami a vérnyomás csökkenéséhez vezet) a legfontosabb szerepet az a2A-adrenoreceptorok töltik be (MacMillan et al., 1996; Docheity, 1998; Kable et al., 2000). Ezen túlmenően ezek a receptorok részben közvetítik a szelektív a2-adrenosztimulánsok nyugtató hatását és képességüket az inhalációs érzéstelenítők szükséges dózisának csökkentésére (Lakhlani et al., 1997).

Alfa1-adrenerg receptorok. Ezek a receptorok különféle intracelluláris jelátviteli mechanizmusokkal is társulnak. Közülük a legfontosabb a Ca2 * felszabadulása az endoplazmatikus retikulumból a citoplazmába. Nyilván ennek oka a foszfolipáz Cβ Gq fehérje általi aktiválása. Viszont a foszfolipáz Cβ a membrán foszfoinozididek hidrolízisét okozza két második mediátor, a DAG és az IF3 képződésével. Ez utóbbi a megfelelő receptorra hatva idézi elő a Ca felszabadulását az endoplazmatikus retikulumból; A DAH a protein-kináz C erős aktivátora (Berridge, 1993), amelyet emellett kalcium is aktivál. A protein-kinázok aktivitásának változásai - nemcsak a protein-kináz C, hanem például számos Ca2 + -kalmodulin-függő protein-kináz (Dempsey et al., 2000; Braun és Schulmanm, 199S) - az a1-adrenerg receptorok aktiválására adott válasz fontos összetevője. Így egyes állatfajokban az a1-adrenerg receptorok stimulálják a máj glükózjának mobilizálódását; ezt egyrészt a foszforiláz-kináz felszabadult kalcium általi aktiválása, másrészt a protein-kináz C által történő foszforiláció és ennek következtében a glikogén-szintetáz inaktiválása okozza. Általában a protein-kináz C sok szubsztrátot foszforilez, ideértve a membránfehérjéket is, amelyek ioncsatornákat, szivattyúkat és kicserélőket alkotnak (például Ca2 + -ATPáz). Talán ezek a mechanizmusok részt vesznek az ionáteresztő képességek szabályozásában..

Az a1-adrenerg receptorok stimulálása az A2 foszfolipáz aktivációjához és arachidonsav kialakulásához is vezet. Metabolizmusa a ciklooxigenáz és a lipoxigenáz útján prosztaglandinok és leukotriének képződésével jár (26. fejezet). Az alfa1-adrenostimulánsok (beleértve az adrenalint is) sok szövetben és sejttenyészetben fokozzák a foszfolipáz A2 aktivitását, ami jelzi ennek az útnak a fontosságát. A foszfolipáz D hatására a lecitinből (foszfatidilkolin) foszfatidinsav képződik. Ez utóbbi maga játszhatja el a második mediátor szerepét, okozva a kalcium felszabadulását az endoplazmatikus retikulumból, de emellett DAG-vá alakul. Nemrégiben kimutatták, hogy a foszfolipáz D szolgál az ADP-ribosiláló faktor (ARF) alkalmazási pontjaként, ami azt jelenti, hogy szerepet játszhat a makromolekulák intracelluláris transzportjának szabályozásában. Végül vannak bizonyítékok arra, hogy a simaizomban az a-adrenerg receptorok aktiválása a lassú kalciumcsatornákat befolyásolja a G-fehérjék révén.

A legtöbb simaizomban a Ca + intracelluláris koncentrációjának növekedése csökkenést okoz a kalcium-függő protein-kinázok, például a miozin könnyű láncainak Ca2 + -kalmodulin-függő kinázának aktiválása miatt (simaizomban az összehúzódást éppen ezen láncok foszforilezése váltja ki; Stull et al., 1990). Másrészt a gyomor-bél traktus simaizmaiban a Ca3 * intracelluláris koncentrációjának növekedése az a1-adrenerg receptorok aktiválásakor ellenkezőleg relaxációhoz vezet - a Ca2 + -függő káliumcsatornák megnyílása és hiperpolarizáció eredményeként (McDonald et al., 1994).

Csakúgy, mint az a2-adrenerg receptorok esetében, elegendő bizonyíték áll rendelkezésre ahhoz, hogy azt feltételezzük, hogy az a1-adrenerg receptorok stimulálása a sejtek növekedését és proliferációját szabályozó mitogén-aktivált és más protein-kinázok (például foszfatidil-inozitol-3-kináz) aktivációjához vezet (Dorn és Brown, 1999; Gutkind, 1998). Tehát ezen receptorok hosszú távú stimulálása fokozza a kardiomiociták és az erek simaizmainak növekedését..

Az adrenerg receptorok lokalizálása [szerkesztés | kód szerkesztése]

A preszinaptikus a2- és β2-adrenerg receptorok fontos szerepet játszanak a norepinefrin szimpatikus terminálokból történő felszabadulásának szabályozásában. Ezenkívül a preszinaptikus a2-adrenerg receptorok elnyomhatják más mediátorok felszabadulását a központi és perifériás neuronokból. A posztszinaptikus a2- és β2-adrenerg receptorok az agy számos neuronjában megtalálhatók. A periférián posztszinaptikus a2-adrenerg receptorok találhatók az erek és más szervek simaizmain (ezen receptorok aktiválása simaizmok összehúzódásához vezet), lipocitákban és szekréciós hámsejtekben (a belekben, a vesékben és az endokrin mirigyekben). A posztszinaptikus β2-adrenerg receptorok jelen vannak a működő szívizomban (aktivációjuk pozitív inotrop hatással jár), az erek és más szervek simaizmain (az aktiváció relaxációval jár). Az a2- és a β2-adrenerg receptorok gyakran az adrenerg termináloktól távoli területeken helyezkednek el. Leggyakrabban ilyen extraszinaptikus receptorok találhatók a vaszkuláris simaizmokon és a vérsejteken (vérlemezkék és leukociták); főként a vér katecholaminjaival (adrenalin) aktiválhatók.

A posztszinaptikus a1- és a β1-adrenerg receptorok éppen ellenkezőleg, a perifériás szervekben általában közvetlenül az adrenerg végződések régiójában helyezkednek el, ezért főként egy ezekből a végekből felszabaduló mediátor által aktiválódnak. Az emlős agyában is bőségesen vannak..

Az a1- és a2-adrenerg receptorok egyes alcsoportjainak megoszlása ​​(lásd fent) nem teljesen ismert. Az RNS receptorok kimutatására szolgáló in situ fluoreszcencia hibridizáció módszerével és az egyes receptorok alcsoportjaira specifikus antitestek alkalmazásával kimutatták, hogy az agyban a2A-adrenerg receptorok egyaránt lehetnek preszinaptikusak és posztszinaptikusak. Ezek és más adatok arra utalnak, hogy ennek az alcsoportnak a receptorai a preszinaptikus autoreceptorok szerepét töltik be a központi adrenerg neuronokban (Aantaa et al., 199S; Lakhlani et al., 1997). Hasonló módszerekkel azt találták, hogy az a1A-adrenerg receptorok túlsúlyban vannak a prosztata simaizmaiban (Walden et al., 1997).

Desenzitizálás [szerkesztés | kód szerkesztése]

A katekolaminok szövetekre gyakorolt ​​hosszú távú hatása a rájuk adott válasz fokozatos csökkenésével jár. Ez a függőségnek, refrakteritásnak, tachyphylaxisnak és deszenzitizációnak nevezett jelenség jelentősen korlátozza a katekolaminok és hasonló anyagok időtartamát és hatékonyságát (2. fejezet). A deszenzitizálás széles körben ismert, de annak mechanizmusait nem teljesen értik. Részletesen tanulmányozták β-adrenerg receptorok példáján, amelyek aktiválása cAMP kialakulásához vezet.

Bizonyíték van arra, hogy a katekolaminokra adott szöveti válasz nagysága különböző szinteken szabályozott, beleértve a receptorokat, a G-fehérjéket, az adenilát-ciklázt és a foszfodiészterázt. Így a deszenzitizálás különböző mechanizmusoknak köszönhető; ennek megfelelően különböző módon nyilvánulhat meg. Néha (különösen a receptor szintjén bekövetkező változások esetén) csak a β-adrenostimulánsokra vonatkozik. Ez az úgynevezett homológ deszenzitizálás. Más esetekben a β-adrenostimuláns hatására számos olyan anyagra adott válasz, amely fokozza a receptorhoz kapcsolt cAMP szintézist, csökken. Ezt a deszenzitizálást heterológnak nevezzük; a receptor szintjén bekövetkező változások is okozhatják, de befolyásolhatja az intracelluláris jelátviteli kaszkád egyéb szakaszait.

A β-adrenerg receptorok működésének gyors szabályozásának egyik legfontosabb mechanizmusa ezen receptorok foszforilezése, amikor egy ligandum stimulálja őket. Ennek eredményeként csökken a receptorok érzékenysége a katekolaminokkal szemben. Ez a foszforiláció oka lehet a különböző protein-kinázok, de következményei azonosak - a receptor kötődése a Gs-fehérjéhez nem kapcsolódik, és ennek következtében csökken az adenilát-cikláz aktivációja..

Heterológ deszenzitizálás [szerkesztés | kód szerkesztése]

A G-fehérjéhez kapcsolt receptorokat foszforiláló protein-kinázok egyike az protein-kináz A. Mint már említettük, a cAMP aktiválja, amelyet adenilát-cikláz termel; ez utóbbit viszont a β-adrenerg receptorok stimulálása aktiválja. Így a protein-kináz A negatív visszacsatolást nyújt: a stimulációra adott válaszként a β-adrenerg receptorok foszforilálódnak és deszenzitizálódnak (Hausdorff és mtsai., 1990). Kimutatták, hogy a β2-adrenerg receptorok foszforilezése a harmadik intracelluláris hurok disztális régiójában és az intracelluláris (C-terminális) domén proximális régiójában történik (6.6. Ábra). A heterológ deszenzitizáció a harmadik intracelluláris hurok régió foszforilációjának köszönhető (Clark et al., 1989). Nyilvánvalóan ez megváltoztatja a receptor konformációját, és ennek következtében megszakítja kapcsolatát a Gs fehérjével.

Ábra leírása. 6.6. A β2-adrenoreceptor foszforilációjának helyszínei. Az extracelluláris oldalon a feltételezett diszulfid hidak a két extracelluláris hurok között, és az extracelluláris (N-terminális) domén régiójában az aszparaginsav (PR) glikozilezésének két jellegzetes helyét mutatjuk be. A citoplazmatikus oldalon a protein-kináz A és a kináz P-adrenerg receptorok által végzett foszforiláció helyeit mutatjuk be. Az intracelluláris (C-terminális) domén foszforilezése a p-adrenerg receptorok kinázával a p-arresztin receptorhoz való kapcsolódáshoz és a receptor G fehérjéhez való kötődésének megszakadásához vezet. Ez a mechanizmus a homológ deszenzibilizáció alapját képezi, míg a protein-kináz A által végzett foszforilezés heterológ deszenzitizációhoz vezet (lásd a szöveget). A cikk-cakk ábra mutatja a palmitoil-csoportot, amely kovalensen kapcsolódik a p2-adrenerg receptoron a Cis341-hez. KBA - β-adrenerg receptorok kináza, PKA - protein kináz A. Collins és mtsai, 1992.

Homológ deszenzitizálás [szerkesztés | kód szerkesztése]

Egy speciális protein-kináz, a β-adrenerg receptor kináz, csak ezeket a receptorokat foszforilálja, és csak akkor, ha stimuláns társul hozzájuk (Benovic et al., 1986). Kiderült, hogy legalább hat receptor kináz családjába tartozik, amelyek G-fehérjékhez kapcsolódnak. Ezek a kinázok, amelyek a G-fehérjéhez kapcsolt receptor kináz (GRK) családot alkotják, foszforilálják, és ezáltal számos receptor működését szabályozzák ebben a családban. Mivel a GRK család kinázai csak a stimulánsokkal társult aktivált receptorokra hatnak, homológ - ligandum-specifikus - deszenzitizációt biztosítanak. A GRK család összes kinázának szerkezete hasonló (Krupnick és Benovic, 1998; Pitcher és mtsai, 1998). Ilyen kinázokra példa a GRK1 kináz, amelyet korábban rodopszin kináznak hívtak. Ez az enzim szabályozza a fotoreceptor fehérje, a rodopsin működését. A kináz GRK1 főleg rudakban és kúpokban található meg, és például a GRK2 kináz sokféle sejtben található meg. A valódi lustaság szempontjából a GRKI kináz az egyetlen kináz ebben a családban, amelyhez szubsztrátot (rodopszint) hoztak létre; a GRK család többi kináza esetében nem találtak egyértelmű összefüggést egyik vagy másik receptorral. A stimulánsok által aktivált β-adrenoreceptorok kölcsönhatásba lépnek a Gs fehérjével, ami az a alegységbe és a Py komplexbe bomlást okoz (2. fejezet). Ez utóbbi lipid (geranil-geranil) maradékkal rögzítve marad a sejtmembránon, és egyúttal nyilvánvalóan elősegíti a β-adrenerg receptor kináz (GRK I kináz) membránjához való kötődést, vagy stabilizálja ezt a kötést. Ez biztosítja a stimulátorhoz kötött és aktivált β-adrenerg receptor foszforilációját, amely a C-terminális fragmens közelében több szerinmaradék régiójában fordul elő (6.6. Ábra)..

Az Ru komplexet megkötő domén a GRK3 kinázban is jelen van. A GRK4 és GRK6 kinázok palmitinsavmaradékot tartalmaznak, a GRK5 kináz pedig két fő foszfolipidkötő domént tartalmaz (Krupnick és Benovic, 1998). A GRK család kinázai sok más G-fehérjéhez kapcsolt receptort (beleértve az a1A és a2A adrenerg receptorokat, trombin receptorokat, angiotenzin receptorokat) és néhány más fehérjét foszforileznek. A GRK család kinázainak gátlói csökkenthetik a deszenzitizáció súlyosságát, a GRK család kinázainak kardiomiocitákban való túlzott expressziója pedig csökkenti a β-adrenostimulánsokra adott válaszukat (Koch et al., 1995). Érdekes, hogy ennek a válasznak a csökkenése gyakori a szívelégtelenségben, és bizonyítékok vannak arra, hogy az ilyen betegeknél fokozott a GRK család kinázainak expressziója a szívizomban (Lingerer és mtsai 1993)..

Míg a G-fehérjéhez kapcsolt receptor protein-kináz A által történő foszforilezése közvetlenül deszenzitizációhoz vezet, a GRK-család kinázai önmagában történő foszforilezése nyilvánvalóan nem elegendő. Úgy gondolják, hogy egy másik reakciónak kell bekövetkeznie, amelyben egy bizonyos fehérje kombinálódik egy foszforilezett receptorral, és alloszterikus módosítással blokkolja kölcsönhatását a G-fehérjével. Valójában egy egész fehérjecsaládról beszélünk, amelyek hasonló módon hatnak számos receptoron (Krupnick és Benovic, 1998; Lefkowitz, 1998). A G-fehérjéhez kapcsolt receptorok esetében ezt a fehérjét p-arresztinnek hívják (angol letartóztatásból - visszatartáshoz, leállításhoz), fotoreceptoros sejtek esetében pedig egyszerűen arresztinnek. A receptor foszforilezése drámai módon felgyorsítja kötését az aresztinekhez. Ez a kötés kritikus szerepet játszik a receptor aktiválására adott sejtes válaszok szabályozásában..

Ezenkívül a stimulánsok receptoraira gyakorolt ​​hatás a receptorok gyors (néhány percen belüli) reverzibilis internalizálódását és számuk lassabb (órákon belüli) csökkenését okozza. Az internalizálás jelentése nem teljesen világos. Bizonyíték van arra, hogy egyesekben szerepet játszik (Daaka és mtsai., 1998), de nem minden esetben a mitogénnel aktivált protein-kinázok stimulációja a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok aktiválására adott válaszként (Schramm és Limbird, 1999; Pierce et al., 2000). Mennyiségi szempontból a deszenzitizálás érdekében az internalizálás értéke kicsi lehet, különösen azért, mert sok sejtben, a β-adrenerg receptor aktiválása és az effektor fehérjék végső reakciói közötti szakaszokban a jel jelentős növekedése következik be. Mindazonáltal vannak bizonyítékok arra vonatkozóan, hogy az internalizálás során a receptorok defoszforilezhetők és helyreállíthatók a stimulánsokra való érzékenységükben. A receptorok számának csökkenése hosszú távú deszenzitizációhoz vezet. Kétségtelen, hogy számos mechanizmus közvetíti, beleértve a receptorok forgalmi sebességének változását, génjeik átírását és mRNS-jük stabilitását. Ezek a folyamatok bonyolultak és nem teljesen értettek (Collins et al., 1992).

Bizonyítékok vannak az internalizációra és az a2-adrenerg receptorok számának csökkenésére, bár ezek a folyamatok alcsoportjaik között nagyban különböznek (Saunders és Limbird, 1999; Heck és Bylund, 1998). Ezenkívül számos tanulmány megállapította az internalizációt és a foszforilációt a stimuláns és az α-adrenerg receptorok általi aktiválás után (Wang et al., 1997; Diviani et al., 1997; Garcia-Sainz et al., 2000).

További Információ A Tachycardia

A vertigo, ismertebb nevén szédülés olyan gyakori tünet, amelyet mindenki legalább egyszer megtapasztalt életében. Jelezheti a test problémáit, az alváshiánytól vagy az éhségtől kezdve a rosszindulatú agydaganatig.

Az agyi érelmeszesedés olyan betegség, amelyben a koleszterin plakkok képződnek az agy erekben. A lerakódások mechanikus akadályokká válnak a véráramlásban.

Általános információA Parkinson-kór (parkinsonizmus, remegésbénulás) degeneratív agybetegség, amelyet az agy mély bazális ganglionjában (substantia nigra) elhelyezkedő dopamintartalmú sejtek fokozatos halála okoz.

Az alcsoportba tartozó gyógyszereket kizárják. Engedélyezze LeírásAz artériás hipertónia és a krónikus szívelégtelenség modern kezelési normáiban az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE-gátlók) inhibitorai az egyik vezető helyet foglalják el.

SerkentésLokalizáláshörgőizmok
nagy artériákgörcs (+)
arteriolákgörcs (++)
venulákgörcs (+++)
myometrium
írisz
hólyag
lép
hízósejtek
vérlemezkékszívizom
zsírszövet
vesehörgőizmok
arteriolák
vázizomzat
máj
myometrium
Hasnyálmirigy
hízósejtek